Epigenómica en las Cardiopatías Isquémicas

La epigenética representa un fenómeno de alteración de la expresión fenotípica heredable de la información genética que ocurre sin cambios en la secuencia de ADN. Las modificaciones epigenéticas controlan el desarrollo embrionario, la diferenciación y la re programación de células madre. Estas modificaciones pueden ser afectadas por estímulos exógenos como: tabaquismo, hipertensión arterial, sobrepeso corporal, perímetro abdominal, hiperlipidemias por aumento de colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos e hiperglucemia. (1)

Las principales modificaciones epigenéticas son la metilación del ADN y las alteraciones  en las cadenas de aminoácidos de las histonas y las mediadas por micro ARNs; sin embargo el mecanismo epigenético más estudiado es la metilación del ADN.

Durante este proceso están metiladas los residuos de citosina seguidos de una guanina (sitio CpG) reacción mediada por las enzimas ADN metiltransferasas. Las islas CpG son secuencias de ADN cortas intercaladas con grupos de secuencias CG. La metilación anormal de islas CpG en la región promotora de genes conduce a un silenciamiento de la información genética y, finalmente, a la alteración de la función biológica. 

Por otra parte, las histonas son las proteínas sobre las que se pliega la cadena de ADN. Estas proteínas tienen unas secuencias de aminoácidos que pueden sufrir reacciones que favorecen la compactación del ADN y con ello la facilitar o dificultar su lectura. Finalmente, los microRNAs son moléculas cortas de ARN con capacidad de regular la expresión de los genes. Todas estas modificaciones epigenéticas  influyen en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. (2)

Bibliografía:

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1.	Gómez LA. Revista Colombiana de Cardiología. [Online].; 2016 [cited 2016 Mayo 27. Available from: http://ac.els-cdn.com/S0120563316000590/1-s2.0-S0120563316000590-main.pdf?_tid=79c20086-2580-11e6-9ece-00000aab0f27&acdnat=1464514621_b2d0e95b5fcc2d28cc6aa019af463247.
2.	Cordero P. Matromas hoy. [Online].; 2014 [cited 2016 Mayo 27. Available from: https://www.researchgate.net/profile/Paul_Cordero2/publication/262560619_Obesity_perinatal_nutrition_and_epigenetics/links/02e7e537f99575aafa000000.pdf.

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Alteración en las señales de traducción en la insuficiencia cardiaca

A nivel celular y bioquímico el corazón se hipertrofia por el aumento de tamaño de los cardiomiocitos, la expresión de genes reposados  en la etapa adulta pero activos en la etapa fetal; mayor número de sarcómeros y aumento de la síntesis proteica total y de proteínas contráctiles. La reactivación de genes fetales como los del factor natriurético auricular α Actina esquelética (SKA) y la cadena pesada de la β-miosina (β-MHC) se evalúa por aumentos en los niveles de sus mRNA o proteínas y se utilizan como marcadores para diferenciar un estímulo trófico patológico de uno fisiológico. (1)

Según la estimulación neurohormonal la hipertrófia  cardíaca se divide en tres tipos: Crecimiento normal, crecimiento inducido por acondicionamiento físico y crecimiento inducido por estímulos patológicos. Que pueden progresar a insuficiencia cardiaca. (2)

Cada uno se involucra en la participación de distintas señales intracelulares como: aumentos en los niveles intracelulares de Ca2+, activación de las vías transduccionales: proteína fosfatasa calcineurina/factor transcripcional NFAT, proteínas kinasas activadas por estrés JNK y p38-MAPK, proteína kinasa C (PKC) y especies reactivas del oxígeno (ROS), entre otras, median la hipertrofia patológica (1)

En la hipertrofia fisiológica  se involucran factores de crecimiento (hGH) y el factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF). Al ponerse estas hormonas en contacto con sus receptores de membrana activan la vía transduccional fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y proteína kinasa B (PKB) por la proteincinasa Akt y esta a su vez activa al mTOR un regulador de síntesis de proteínas  ejercidas en el ribosoma, jugando un papel importante en el desarrollo de la hipertrofia miocárdica. (2)

Bibliografía:

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1.	Sergio Lavandero JPMDSArMCRBRZLG. Fondap. [Online].; 2007 [cited 2016 Mayo 20. Available from: https://www.researchgate.net/profile/Roberto_Bravo3/publication/267849765_Hipertrofia_Miocardica_Bases_Moleculares_Modulacion_e_Implicancias_Clinicas/links/546f34ba0cf216f8cfa9cacb.pdf.
2.	José Rodriguez GGGV. Scielo. [Online].; 2006 [cited 2016 Mayo 20. Available from: http://www.scielo.org.mx/pdf/acm/v76s4/v76s4a2.pdf.

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Alteraciones de la Transcripción en las células cardiacas.

Existen varias células en el organismo que pueden tener cambios en la expresión de sus genes, mediante factores como el de transcripción; muchas patologías tienen su origen en este nivel; un ejemplo es la cadena K de anticuerpos de células B; conocido como NF-KB el cual es un factor de transcripción ubicuo detectado de forma inactiva en casi todas las células y cuya activación involucra la regulación de una amplia variedad de genes; sin embargo este depende de su localización ya sea en el citoplasma formando un complejo trimérico con alguno de sus inhibidores (IKB)siendo inactivo o cuando el IKB se fosforila en ubiquitinilado, liberando el dímero NF-KB donde se transloca al núcleo, activando sus genes blanco. Los IKB constituyen una familia de 6 miembros involucrados en el control de la activación del NF-KB en donde este se transloca al núcleo el cual se queda libre para unirse a los promotores de genes con sitios de unión KB iniciando la transcripción de los mismos. En experimentos en cardiocitos de cultivo el NF-KB se destaca por su papel anti-apoptótico sin embargo en alteraciones cardiacas como síndrome coronario agudo o aterosclerosis el NF-KB tiene una función pro – apoptótica.
En el caso de isquemias los NF-KB desempeñan una respuesta cardio-adaptativa del miocardio a la isquemia, activándose en los cardiocitos. (1)

En este gráfico se puede ver las diferencias que existen en la activación de NF-KB según el estímulo. En la isquémia reperfusión existe un estímulo intenso generado por estrés oxidativo que permite la transcripción de proteínas pro-inflamatorias de las células endoteliales causando daño al miocardio. Si el estímulo es moderado como en la isquémia precondicionada NF-KB activa genes anti-apoptóticos y el miocardio recibe protección. El NF-KB puede inhibir la activación de los genes inflamatorios que en ocasiones daña al miocardio.
En la ateroscleróticas existe una infiltración de monocitos circulantes al espacio intravascular. Las LDL, especialmente las formas modificadas, inducen el aumento en la expresión y la secreción de compuestos quimiotácticos solubles y un aumento en la expresión de moléculas de adhesión como integrinas y selectinas, que quedan expuestas en la superficie de las células endoteliales activadas y favorecen el reclutamiento, la adhesión y la transmigración leucocitaria. La proteína quimiotáctica para monocitos MCP1 tiene un papel clave a través de los receptores CCR2. El hecho de que las diferentes moléculas de adhesión y moléculas quimiotácticas se expresen de forma casi simultánea en las células endoteliales indica una activación concertada de diferentes genes, a través de un factor de transcripción común como NF-κB el cual es importante en la lesión temprana de lesiones. (2) El NF-κB es un factor de transcripción que tiene un papel importante en patologías cardiacas; así al mantenerlo inactivo en el citoplasma puede impedir que este tipo de enfermedades progresen.

Bibliografía
1. Hernández R. Scielo. [Online].; 2005 [cited 2016 Mayo 15. Available from: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1405-99402005000300015.2. 2.Badimón VP. Revista Española de Cardiopatología. [Online].; 2009 [cited 2016 Mayo 15. Available from: http://www.revespcardiol.org/es/lipoproteinas-plaquetas-aterotrombosis/articulo/13141803/.

Alteraciones de la replicación del DNA en las Cardiopatías Isquémicas

La evidencia de que los genes influyen en el riesgo de presentar enfermedades del corazón viene desde hace años; ya que esta enfermedad era más frecuente en individuos con antecedentes familiares de la enfermedad isquémica en padres o hermanos. En los últimos años se presentaron varios estudios como por ejemplo:
Estudio de ligamento: Los estudios de ligamiento permiten identificar zonas del genoma en las que se encuentra algún gen o genes que están asociados con la enfermedad en estudio, se han utilizado unos 400 marcadores distribuidos de forma uniforme a lo largo del genoma para observar su segregación en donde la presencia de un único alelo A1 implica aparición de la enfermedad, sin embargo este no causa la enfermedad sino que se encuentre asociado con la variante causal. En otros estudios se utilizaron 1.068 marcadores genéticos, en 713 individuos de 296 familias y encontraron un locus que segregaba con infarto agudo de miocardio en el cromosoma 13, especialmente en mujeres. Se analizó con mayor detalle ese locus mediante 120 marcadores en un grupo de unos 800 casos y 800 controles y se encontró, finalmente, un haplotipo en el gen ALOX5AP que codifica la proteína activadora de la lipooxigenasa 5, que interviene en la producción de leucotrienos, que en experimentos se relaciona con la arteriosclerosis. (1)

Estudio clásico de asociación: La asociación entre la CI y el gen APOE es la que presenta mejores resultados; se observa que, en comparación con los individuos con el genotipo E3/E3, los portadores del alelo E2 tienen un menor riesgo de CI, mientras que los portadores del alelo E4 tienen un exceso de riesgo. Existe una indudable relación entre el genotipo de apoE y la cardiopatía isquémica; la influencia de la apolipoproteina juega en el metabolismo lipidico y por lo tanto en el desarrollo de hiperlipemias, sin embargo debe existir otro tipo de efecto que justifique la asociación entre el genotipo de apoE y la aparición y progresión de aterosclerosis. (2)

Estudios de asociación con fenotipos extremos: seleccionaron el gen PCSK9 y lo secuenciaron en 128 individuos con concentraciones muy bajas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Este gen codifica una proteasa que modula el número de receptores para la LDL hepáticos, un aumento de la actividad de esta proteasa reduce el número de receptores hepáticos y produce hipercolesterolemia en ratones.

Bibliografía
1. Elosua LL. Estudio del componenete genético de la cardiopatía isquémica: de los estudios de ligamento al genotipado integral del genoma. Revista Española de Cardiología. 2009 Mayo; 09(Supl B.).
2. Garcés O. Ujaen. [Online].; 2009 [cited 2016 Mayo 08. Available from: http://www.ujaen.es/investiga/inmunoge/gmo/articulos_espanol/genetica_aterosclerosis.pdf.